Herpes Simple: Nueva Vía de Daño Cerebral y Posible Tratamiento Antiinflamatorio

El herpes simple tipo 1, comúnmente conocido por las molestas ampollas febriles, es un virus que la mayoría de la población mundial alberga. Sin embargo, un estudio reciente ha revelado una vía sorprendentemente insidiosa por la cual este virus puede causar daño cerebral duradero: la infección a través de la cavidad nasal. Esta ruta, hasta ahora poco explorada, desencadena una cascada inflamatoria en el cerebro, afectando funciones cognitivas y motoras. La clave de este proceso parece ser una enzima del propio cuerpo, la heparanasa (HPSE), que actúa como un amplificador de la respuesta inflamatoria. Este artículo explora en detalle los hallazgos de esta investigación, sus implicaciones para la salud neurológica global y las posibles vías terapéuticas que se abren para combatir este silencioso peligro.

El Herpes Simple Tipo 1: Más Allá de las Ampollas

El virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) es ubicuo. Se estima que alrededor de dos tercios de la población mundial está infectada. La mayoría de las personas nunca experimentan síntomas o solo sufren episodios ocasionales de ampollas febriles, pequeñas lesiones dolorosas que aparecen alrededor de los labios. Sin embargo, el HSV-1 es un virus neurotrópico, lo que significa que tiene la capacidad de infectar el sistema nervioso. Tradicionalmente, se ha considerado que la infección cerebral ocurre principalmente a través de la propagación del virus desde las lesiones orales o, en casos más graves, a través de la encefalitis herpética, una inflamación del cerebro que requiere atención médica inmediata. El nuevo estudio desafía esta visión, demostrando que la cavidad nasal puede ser una puerta de entrada directa al cerebro, con consecuencias potencialmente devastadoras.

La vía intranasal presenta un riesgo particular porque el bulbo olfatorio, la estructura cerebral responsable del olfato, está directamente conectado con el cerebro. Esto permite que el virus evite algunas de las barreras protectoras que normalmente impedirían su acceso. Además, la cavidad nasal es un punto de entrada fácil para el virus, especialmente en personas que están excretando el virus a través de las lágrimas o la saliva. La investigación sugiere que esta vía de infección podría estar subdiagnosticada y subestimada, con consecuencias neurológicas más graves de lo que se pensaba anteriormente.

Heparanasa (HPSE): El Amplificador de la Inflamación Cerebral

La heparanasa (HPSE) es una enzima que juega un papel importante en diversos procesos biológicos, incluyendo el remodelado de la matriz extracelular y la metástasis tumoral. En el contexto de la infección por HSV-1, los investigadores descubrieron que la HPSE actúa como un potente amplificador de la inflamación cerebral. Cuando el virus accede al cerebro a través de la cavidad nasal, la HPSE se activa y comienza a degradar los componentes de la matriz extracelular, lo que facilita la propagación del virus y la infiltración de células inmunitarias. Esta degradación también libera factores que estimulan la inflamación, creando un círculo vicioso de daño tisular.

Los experimentos en ratones revelaron que los animales con niveles normales de HPSE (Hpse+/+) presentaban una mayor carga viral en el bulbo olfatorio, el tronco encefálico y el ganglio trigémino, áreas clave del sistema nervioso central. Estos animales también mostraban una mayor activación de la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, y una mayor expresión de NF-κB, un factor de transcripción que regula la respuesta inflamatoria. El resultado final era un daño estructural significativo en el tejido cerebral.

La Ausencia de HPSE: Un Escudo Protector

Para confirmar el papel crucial de la HPSE en la patogénesis neurológica del herpes, los investigadores compararon los resultados en ratones con niveles normales de HPSE (Hpse+/+) con los de ratones que no producían la enzima (Hpse−/−). Los ratones sin HPSE mostraron niveles reducidos de inflamación, menor replicación viral y menos alteraciones morfológicas en el cerebro. Esto sugiere que la inhibición de la HPSE podría ser una estrategia eficaz para proteger el cerebro de los efectos a largo plazo del virus.

La diferencia entre los dos grupos de ratones fue notable. Los Hpse−/− no solo mostraron una menor carga viral, sino que también conservaron una función cognitiva y motora intacta, incluso seis meses después de la infección. Esto indica que el daño causado por el HSV-1 a través de la vía intranasal puede ser reversible si se controla la respuesta inflamatoria mediada por la HPSE.

Mecanismos Moleculares de la Inflamación Viral

El estudio profundizó en los mecanismos moleculares que subyacen a la inflamación viral inducida por la HPSE. Se descubrió que la enzima potencia la activación de los receptores tipo Toll (TLRs), especialmente TLR9, que reconoce el ADN viral. Esta activación desencadena la vía del inflamasoma, un complejo proteico que conduce a la expresión aumentada de NLRP3, caspasa-1 y caspasa-3, promoviendo un proceso inflamatorio sostenido en el sistema nervioso central. Este tipo de inflamación es similar a la observada en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, lo que sugiere que las infecciones virales latentes podrían contribuir a procesos cognitivos patológicos a largo plazo.

Además, la HPSE promueve la muerte celular inflamatoria, un proceso conocido como piroptosis. La piroptosis es mediada por la proteína gasdermina D (GSDMD) y se caracteriza por la formación de poros en la membrana celular, lo que libera citoquinas proinflamatorias y amplifica el daño al tejido cerebral. En células infectadas y con HPSE activa, se detectó la forma fragmentada de GSDMD, lo que indica la activación de este tipo de muerte celular. Este proceso estuvo ausente en ratones sin HPSE, lo que refuerza la idea de que su inhibición podría frenar la propagación del daño.

Alteraciones Conductuales: Memoria, Ansiedad y Movimiento

Para evaluar el impacto funcional de la infección por HSV-1, los investigadores realizaron una serie de pruebas conductuales en los ratones seis meses después de la infección. En las pruebas de memoria (reconocimiento de objeto nuevo), los Hpse+/+ infectados mostraron déficits cognitivos significativos, mientras que los Hpse−/− conservaron una función intacta. Esto sugiere que la inflamación mediada por la HPSE puede afectar la capacidad de formar nuevos recuerdos.

En pruebas de ansiedad (desmenuzado de nido y enterrado de canicas), los ratones con HPSE activa presentaron conductas más compulsivas y estresadas, en comparación con sus pares deficientes en la enzima. Esto indica que la infección por HSV-1 puede alterar el estado emocional y aumentar la vulnerabilidad a la ansiedad. También se evaluó la coordinación motora con la prueba del borde (ledge test), donde los Hpse+/+ mostraron dificultades de equilibrio y movimientos torpes, indicativos de daño en regiones cerebelosas y motoras. Estas alteraciones no se observaron en los ratones sin HPSE.

Un Nuevo Objetivo Terapéutico: Inhibir la HPSE

El hallazgo de que la HPSE amplifica múltiples vías inflamatorias posiciona a esta enzima como un posible objetivo terapéutico para combatir el daño cerebral causado por el HSV-1. Inhibir la HPSE podría proteger el cerebro de la inflamación crónica inducida por el virus y posiblemente de otros virus neurotrópicos. La investigación abre la puerta a nuevas estrategias de prevención y tratamiento para las complicaciones neurológicas asociadas con el herpes simple.

El desarrollo de fármacos que inhiban la HPSE podría ser especialmente beneficioso para las personas que son portadoras del HSV-1 y que están en riesgo de infección cerebral a través de la vía intranasal. Estos fármacos podrían administrarse de forma profiláctica en situaciones de riesgo, como durante brotes de ampollas febriles o en personas con sistemas inmunitarios comprometidos. Además, la inhibición de la HPSE podría combinarse con terapias antivirales existentes para potenciar su eficacia y reducir el riesgo de complicaciones neurológicas a largo plazo.

Fuente: https://www.muyinteresante.com/salud/herpes-heparanasa-neuroinflamacion-cerebro.html