Dolor Neuropático: Descubre por Qué el Sexo Biológico Cambia el Tratamiento y Alivio del Dolor.

El dolor neuropático, una sombra persistente que afecta a millones, ha sido durante mucho tiempo un enigma médico. Tradicionalmente abordado como una entidad única, la investigación reciente revela una verdad crucial: el dolor no es igual para todos. Las diferencias de sexo biológico influyen profundamente en cómo se experimenta y se responde al dolor neuropático, un hecho que ha sido históricamente ignorado en la investigación y el tratamiento. Este artículo explora los descubrimientos revolucionarios que desvelan las rutas biológicas distintas que subyacen al dolor en hombres y mujeres, abriendo la puerta a terapias personalizadas y una comprensión más equitativa de esta condición debilitante.

El Dolor Neuropático: Una Perspectiva de Género Olvidada

Durante décadas, la investigación sobre el dolor neuropático se ha centrado predominantemente en modelos masculinos, tanto en estudios con animales como en ensayos clínicos con humanos. Esta omisión sistemática ha llevado a una comprensión incompleta de la fisiopatología del dolor y a tratamientos que, a menudo, son menos efectivos en mujeres. Las mujeres no solo representan una mayor proporción de los casos de dolor neuropático, sino que también experimentan una mayor cronicidad y una peor calidad de vida asociada a esta condición. La falta de representación femenina en la investigación ha perpetuado un sesgo de género que ha obstaculizado el desarrollo de terapias dirigidas y ha contribuido a la subestimación del sufrimiento femenino.

Este sesgo no es accidental. Históricamente, las mujeres han sido excluidas de la investigación médica debido a preocupaciones sobre las fluctuaciones hormonales y la complejidad del sistema reproductivo. Sin embargo, estas mismas diferencias biológicas son precisamente las que explican las variaciones en la percepción y el procesamiento del dolor. Ignorar estas diferencias es un error científico que tiene consecuencias reales para la salud y el bienestar de las mujeres.

Pannexina-1: La Molécula Clave en la Divergencia del Dolor

Un estudio innovador publicado en Neuron en 2025 por investigadores de la Universidad de Calgary ha revelado un mecanismo molecular fundamental que explica las diferencias en la respuesta al dolor entre hombres y mujeres. Este estudio se centra en la proteína pannexina-1 (Panx1), un canal celular que regula la liberación de señales inflamatorias. Los investigadores demostraron que, tras una lesión nerviosa, Panx1 desencadena dos respuestas inmunitarias distintas según el sexo del individuo.

En los roedores machos, Panx1 activa a las microglías de la médula espinal, las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central, para liberar un factor proinflamatorio llamado VEGF-A. VEGF-A induce sensibilidad al dolor, y bloquear esta vía redujo significativamente el dolor solo en los machos. Esto sugiere que esta respuesta inflamatoria mediada por VEGF-A es específica del sexo masculino. En contraste, en las hembras, Panx1 actúa sobre los linfocitos T CD8+, un tipo de célula inmunitaria que libera la hormona leptina. La leptina, conocida principalmente por su papel en el metabolismo, se reveló como una clave en la generación del dolor neuropático femenino.

VEGF-A y Leptina: Dos Señales Proinflamatorias, Dos Rutas Distintas

VEGF-A y leptina son mediadores inmunitarios con funciones muy diferentes. En el estudio de la Universidad de Calgary, VEGF-A fue el principal responsable del dolor en los machos, mientras que en las hembras fue la leptina la que intensificó la alodinia, la percepción dolorosa de estímulos suaves que normalmente no serían dolorosos. Para confirmar esta diferencia, el equipo realizó transferencias celulares cruzadas: al inyectar microglía activada de macho a hembra, y linfocitos T CD8+ activados de hembra a macho, ambos desarrollaron dolor. Esto demostró que las células inmunitarias específicas inducen dolor en cualquier cuerpo, independientemente del sexo del receptor.

La selectividad de estas respuestas es notable. Al eliminar Panx1 de forma selectiva en microglía, los machos dejaron de sentir dolor tras una lesión nerviosa. Sin embargo, este efecto no ocurrió en las hembras, en quienes solo la inhibición de leptina o Panx1 en linfocitos T CD8+ redujo la alodinia. Estos hallazgos demuestran que hombres y mujeres responden a estímulos inmunitarios distintos, lo que exige tratamientos específicos para lograr eficacia.

Implicaciones para el Tratamiento del Dolor Neuropático

Los tratamientos actuales para el dolor neuropático, como antidepresivos, anticonvulsivos y opioides, presentan una efectividad variable y, a menudo, son menos eficaces en mujeres y conllevan más efectos adversos. El descubrimiento de las rutas específicas mediadas por Panx1, leptina y VEGF ofrece alternativas terapéuticas mucho más precisas. Bloqueadores de VEGF podrían funcionar mejor en hombres, mientras que inhibidores de leptina beneficiarían a mujeres, especialmente en enfermedades como la fibromialgia.

Además, Panx1 se perfila como un objetivo farmacológico transversal, útil para ambos sexos al intervenir desde el origen de la señal dolorosa. Este cambio de paradigma plantea una revolución en el tratamiento del dolor, dejando atrás el modelo “neutro” y promoviendo medicinas dirigidas según el sexo biológico y celular. El futuro del manejo del dolor pasa por comprender cómo responde cada cuerpo a nivel inmunitario.

Más Allá de la Inmunidad: Hormonas, Genética y el Dolor

Las diferencias en el procesamiento del dolor van más allá de las células inmunitarias. Diversas investigaciones apuntan a que las hormonas sexuales, como los estrógenos y la testosterona, modulan la sensibilidad al dolor desde edades tempranas. Por ejemplo, niños con niveles altos de testosterona reportan menor intensidad de dolor al año siguiente. Además, el sistema opioide endógeno, que regula el estrés y el dolor, funciona de manera distinta en cada sexo.

Las mujeres suelen necesitar un 30% más de morfina para obtener el mismo efecto analgésico que los hombres. Sin embargo, el impacto a largo plazo de estos fármacos en la salud femenina aún no está bien estudiado. Incluso en ensayos controlados con estímulos térmicos o mecánicos, las mujeres reportan niveles más altos de dolor que los hombres, pese a recibir la misma intensidad de estímulo. Esto sugiere que existen diferencias intrínsecas en la forma en que el sistema nervioso procesa y percibe el dolor en hombres y mujeres.

La genética también juega un papel importante. Estudios recientes han identificado genes asociados con la susceptibilidad al dolor neuropático que se expresan de manera diferente en hombres y mujeres. Además, factores sociales y culturales, como el estigma asociado al dolor femenino y las expectativas de género, pueden influir en la forma en que las mujeres experimentan y reportan el dolor.

El Sesgo de Género en la Investigación del Dolor: Un Legado de Desigualdad

Durante décadas, las investigaciones médicas han excluido a las mujeres de los ensayos clínicos y también a hembras en modelos animales. Esta omisión ha contribuido a subestimar o malinterpretar el dolor femenino, perpetuando mitos como el de la “histeria” y alimentando diagnósticos erróneos. Enfermedades como la endometriosis o la fibromialgia tardan entre 7 y 10 años en ser diagnosticadas, a pesar de su alta prevalencia en mujeres.

Estudios recientes revelan que las mujeres reciben menos atención médica en urgencias por dolor torácico y requieren mayores dosis de opioides para lograr alivio similar al de los hombres. Esta disparidad en la atención médica es un reflejo del sesgo de género que persiste en la práctica clínica y en la investigación médica. Es fundamental abordar este sesgo y promover una investigación más inclusiva y equitativa para mejorar la salud y el bienestar de las mujeres.

“La investigación del dolor debe ser tan diversa como la experiencia del dolor mismo. Ignorar las diferencias de sexo biológico es un error científico que tiene consecuencias reales para la salud y el bienestar de millones de personas.”

Nuevas Terapias: Un Enfoque Personalizado para el Dolor Neuropático

El futuro del tratamiento del dolor neuropático reside en la personalización. Comprender las rutas biológicas específicas que subyacen al dolor en hombres y mujeres permitirá desarrollar terapias dirigidas que sean más eficaces y tengan menos efectos adversos. Además de los bloqueadores de VEGF y los inhibidores de leptina, se están investigando nuevas estrategias terapéuticas, como la modulación del sistema inmunitario y la terapia génica.

La terapia génica, en particular, ofrece la posibilidad de corregir las alteraciones genéticas que contribuyen al dolor neuropático. Al introducir genes terapéuticos en las células nerviosas, se podría restaurar la función normal del sistema nervioso y aliviar el dolor. Sin embargo, la terapia génica aún se encuentra en sus primeras etapas de desarrollo y requiere más investigación antes de que pueda ser utilizada de forma segura y eficaz en el tratamiento del dolor neuropático.

La combinación de diferentes terapias, como la farmacoterapia, la fisioterapia y la psicoterapia, también puede ser beneficiosa para el tratamiento del dolor neuropático. Un enfoque multidisciplinario que aborde tanto los aspectos físicos como los psicológicos del dolor puede mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes.

Fuente: https://www.muyinteresante.com/salud/dolor-cronico-neuropatico-leptina-vefg-panx1.html