Metástasis Revelada: Nuevo Modelo 3D Detiene el Cáncer en su Inicio

La metástasis, el proceso por el cual el cáncer se disemina a otras partes del cuerpo, es responsable de aproximadamente el 90% de las muertes relacionadas con esta enfermedad. A pesar de décadas de investigación, comprender los mecanismos precisos que inician y promueven la metástasis sigue siendo uno de los mayores desafíos en la oncología. Un nuevo estudio, publicado en la revista iScience, ha revolucionado nuestra comprensión de este proceso al presentar un modelo tridimensional innovador que permite observar, en tiempo real, cómo los clústeres de células tumorales penetran las paredes de los vasos sanguíneos. Este avance abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas a prevenir la diseminación del cáncer desde sus etapas más tempranas.

El Modelo "Tumor-Microvaso en Chip": Una Ventana a la Intravasación

El equipo de investigación japonés ha diseñado un sistema que simula con una precisión sin precedentes la interfaz entre un tumor y la microvasculatura. Este dispositivo, denominado "tumor-microvaso en chip", combina organoides tumorales derivados de tejido intestinal con vasos artificiales cultivados en un chip microfluídico. Esta combinación permite a los investigadores ubicar los tumores cerca de los vasos y registrar sus interacciones utilizando técnicas de imagenología avanzada. A diferencia de los modelos tradicionales en 2D o basados en membranas porosas, este sistema tridimensional reproduce la arquitectura compleja y las interacciones celulares que ocurren en el entorno tumoral real.

La principal ventaja de este modelo es su capacidad para observar la intravasación –el proceso por el cual las células cancerosas entran en los vasos sanguíneos– como un proceso colectivo. Los investigadores han descubierto que las células cancerosas no migran de forma individual, sino que se organizan en grupos, invaden el vaso y se dispersan dentro del lumen. Esta observación contradice la visión tradicional de la metástasis como un proceso impulsado por células solitarias y destaca la importancia de la cooperación celular en la diseminación del cáncer.

La Disrupción Vascular No es Pasiva: El Papel de la Transición EndoMT

El estudio revela que la disrupción de la pared vascular no es un evento pasivo, sino que es inducida activamente por el tumor. Las células endoteliales, que forman el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, sufren una transición hacia un fenotipo mesenquimal (EndoMT). Durante este proceso, las células endoteliales pierden sus características epiteliales, como la cohesión celular, y adquieren propiedades mesenquimales, como la movilidad y la capacidad de degradar la matriz extracelular. Esta transición facilita la intrusión de las células tumorales en el torrente sanguíneo.

La EndoMT es desencadenada por citoquinas como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y la activina, que son producidas tanto por el propio tumor como por el endotelio circundante. Estas citoquinas activan vías de señalización intracelulares en las células endoteliales, promoviendo la pérdida de uniones estrechas y el aumento de la movilidad. El resultado es una barrera endotelial debilitada y permeable, que permite la entrada de los clústeres tumorales en la circulación sanguínea.

Clústeres Tumorales: Una Amenaza Mayor que las Células Individuales

La investigación confirma que los clústeres de células tumorales representan una amenaza mayor que las células individuales en términos de potencial metastásico. Los clústeres tienen una mayor capacidad de supervivencia en la sangre, resisten la acción del sistema inmunitario y tienen una mayor probabilidad de establecer metástasis en órganos distantes. Este estudio revela cómo estos clústeres acceden a los vasos sanguíneos: mediante una intravasación dirigida y coordinada.

Las células tumorales se organizan en clústeres cohesivos, migran en bloque y activan mecanismos moleculares para debilitar la barrera endotelial justo donde van a ingresar. Este proceso incluye la formación de invadopodios, prolongaciones celulares que degradan la matriz extracelular y permiten a las células tumorales atravesar los tejidos. La disrupción de la pared del vaso no es generalizada, sino localizada y temporal, lo que sugiere que las células tumorales son capaces de crear una "puerta" selectiva para entrar en la circulación.

Señales Moleculares Clave: TGF-β y Activina en la Intravasación

El estudio identifica a TGF-β1, TGF-β2 y activina como los principales desencadenantes de la intravasación. Estas citoquinas activan vías intracelulares en las células endoteliales que provocan la EndoMT, facilitando el paso del tumor sin necesidad de destruir toda la vasculatura. Se crea una especie de "puerta temporal" en la pared del vaso por donde se infiltran los clústeres, sin desencadenar una inflamación extensa.

Los investigadores demostraron que bloquear TGF-β con un receptor señuelo (TβRI-TβRII-Fc) frenó drásticamente el proceso de intravasación. La formación de invadopodios disminuyó, se redujo la expresión de marcadores mesenquimales y la pared vascular mantuvo su integridad. La inhibición de activina (con follistatina) también redujo la invasividad tumoral, aunque no detuvo completamente la EndoMT. Esto sugiere que TGF-β y activina actúan de forma complementaria, pero a través de mecanismos parcialmente independientes.

Implicaciones Clínicas: Intervenir Antes de la Diseminación

La posibilidad de intervenir justo antes de que el tumor entre en el torrente sanguíneo es clínicamente transformadora. Si se puede evitar que los clústeres accedan al sistema circulatorio, se podría reducir drásticamente la diseminación del cáncer y mejorar la supervivencia de los pacientes. Terapias dirigidas podrían incluir inhibidores localizados de TGF-β o activina, así como moléculas que estabilicen las uniones endoteliales o biomateriales que impidan la infiltración tumoral.

Comprender que el proceso de intravasación es colectivo y dirigido cambia el paradigma terapéutico. Ya no basta con atacar células individuales; es necesario bloquear la dinámica grupal y su capacidad de reorganizar el entorno. Este tipo de avances también podría mejorar los métodos de diagnóstico, permitiendo detectar la presencia de clústeres tumorales en la sangre periférica como un indicador temprano de metástasis activa, lo que guiaría las decisiones clínicas en tiempo real.

El "Tumor-Microvaso en Chip" como Herramienta de Investigación Versátil

El modelo "tumor-microvaso en chip" representa una herramienta sin precedentes para estudiar la metástasis con precisión molecular. Permite observar en tiempo real el momento exacto de la intravasación, utilizando marcadores genéticos y visuales. Esta capacidad facilita el estudio de cada paso del proceso, desde la formación del clúster hasta su liberación en la luz del vaso.

Además, este sistema es una plataforma ideal para probar fármacos que frenen la metástasis. Inhibidores de TGF-β, moduladores del citoesqueleto o refuerzos de la barrera endotelial pueden evaluarse con precisión antes de pasar a modelos animales o ensayos clínicos. El sistema puede adaptarse a distintos tipos de tumores y condiciones genéticas, lo que lo convierte en una herramienta versátil para comprender cómo diferentes variantes de cáncer desencadenan la metástasis y cómo detenerla.

Fuente: https://www.muyinteresante.com/salud/modelo-chip-intravasacion-cancer-metastasis.html