Psoriasis: Descubren Enzima Clave para Controlar la Inflamación y Restaurar la Función Inmunitaria

La psoriasis, una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que afecta a millones de personas en todo el mundo, ha sido tradicionalmente abordada con tratamientos que suprimen el sistema inmunitario de manera generalizada. Sin embargo, una investigación innovadora publicada en marzo de 2025 en la revista Immunity sugiere un enfoque radicalmente diferente: restaurar la función de las células T reguladoras (Treg) mediante la modulación de su metabolismo. Este estudio revela el papel crucial de la enzima SSAT1 en la reprogramación metabólica de las Treg en tejido inflamado, abriendo la puerta a terapias más específicas y efectivas para la psoriasis y potencialmente para otras enfermedades inflamatorias crónicas.

El Papel Fundamental de las Células T Reguladoras (Treg) en la Inmunidad

Las células T reguladoras (Treg) son esenciales para mantener la homeostasis inmunitaria, actuando como un freno al sistema inmunitario para prevenir respuestas autoinmunes y daños a los tejidos sanos. Su función principal es suprimir la actividad de otras células inmunitarias, evitando la inflamación excesiva. En enfermedades como la psoriasis, las Treg pierden su capacidad supresora, contribuyendo a la inflamación crónica y a la proliferación descontrolada de células de la piel. Comprender los mecanismos que conducen a esta disfunción de las Treg es crucial para desarrollar terapias dirigidas.

La disfunción de las Treg no es simplemente una pérdida de su capacidad supresora, sino una transformación en células que activamente promueven la inflamación. Este cambio de función es particularmente evidente en el contexto de enfermedades inflamatorias crónicas de la piel, donde las Treg pueden comenzar a producir citoquinas proinflamatorias como IL-17A, exacerbando la respuesta inflamatoria. La investigación reciente se centra en identificar los factores que desencadenan esta reprogramación metabólica de las Treg.

SSAT1: La Enzima Clave en la Reprogramación Metabólica de las Treg

El estudio publicado en Immunity identifica a la enzima SSAT1 como un actor central en la disfunción de las Treg en tejido inflamado. SSAT1 es una enzima reguladora de poliaminas, compuestos que desempeñan un papel crucial en la función y supervivencia celular. En condiciones inflamatorias, los queratinocitos (células de la piel) inducen la producción de SSAT1 en las Treg a través de la vía de señalización 4-1BBL/4-1BB. Este aumento de SSAT1 activa un cambio en el comportamiento funcional de las Treg.

Las Treg expuestas a altos niveles de SSAT1 pierden su capacidad supresora, aunque continúan expresando el marcador FoxP3, un factor de transcripción esencial para el desarrollo y la función de las Treg. A pesar de mantener su identidad celular, estas Treg reprogramadas comienzan a producir citoquinas inflamatorias como IL-17A e IL-2, contribuyendo a la inflamación crónica. Este fenómeno se observa principalmente en el tejido cutáneo, lo que sugiere que el microambiente inflamatorio de la piel juega un papel crucial en la disfunción de las Treg.

La Vía de Señalización 4-1BBL/4-1BB: Un Mecanismo de Activación Clave

La vía de señalización 4-1BBL/4-1BB emerge como un mecanismo crucial en la activación de SSAT1 en las Treg. Los queratinocitos inflamados expresan la molécula coestimuladora 4-1BBL, que interactúa con las Treg, activando la vía que incrementa la expresión de SSAT1. Esta interacción resulta clave en el cambio de función celular, transformando las Treg supresoras en células productoras de citoquinas proinflamatorias. La comprensión de esta vía de señalización abre nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias dirigidas.

La especificidad de esta interacción entre queratinocitos y Treg es notable. La activación de SSAT1 no es un evento generalizado en todas las células inmunitarias, sino que se produce selectivamente en las Treg en respuesta a la señalización 4-1BBL/4-1BB. Esta especificidad sugiere que la inhibición de SSAT1 podría tener un impacto limitado en otras funciones inmunitarias, minimizando los efectos secundarios potenciales.

Evidencia Experimental: Modelos Murinos y Cultivos Celulares Humanos

Los investigadores utilizaron modelos experimentales en ratones y cultivos celulares humanos para confirmar sus observaciones. En ratones con inflamación cutánea tipo psoriasis, la inhibición farmacológica de SSAT1 con diminazene aceturate (DA) logró restaurar tanto el número como la función de las Treg. Los ratones tratados mostraron una reducción notable en la inflamación cutánea, así como niveles más bajos de IL-17A.

En cultivos celulares, el tratamiento con DA también impidió que las Treg se convirtieran en células inflamatorias. Estos resultados proporcionan una fuerte evidencia de que la inhibición de SSAT1 puede revertir la reprogramación metabólica de las Treg y restaurar su función supresora. La consistencia de los resultados obtenidos en modelos animales y cultivos celulares humanos refuerza la validez de los hallazgos.

Confirmación en Pacientes Humanos: Análisis de Muestras de Piel

Para validar la relevancia clínica de sus hallazgos, los investigadores analizaron muestras de piel de pacientes con psoriasis y detectaron una subpoblación de Treg con alta expresión de SSAT1, asociada con un perfil inflamatorio Th17. Este hallazgo confirma que la disfunción mediada por SSAT1 de las Treg también ocurre en pacientes humanos con psoriasis, lo que sugiere que este mecanismo podría ser un objetivo terapéutico viable.

La detección de altos niveles de SSAT1 en las Treg de pacientes con psoriasis proporciona una base sólida para el desarrollo de biomarcadores que puedan utilizarse para diagnosticar la enfermedad y monitorizar la respuesta al tratamiento. Además, la identificación de esta subpoblación de Treg con alta expresión de SSAT1 podría permitir el desarrollo de terapias dirigidas que se centren específicamente en estas células disfuncionales.

Implicaciones Terapéuticas: Un Blanco Específico en el Metabolismo

El hallazgo propone una nueva estrategia terapéutica para enfermedades inflamatorias crónicas de la piel. A diferencia de los tratamientos actuales que suprimen globalmente el sistema inmunitario, inhibir SSAT1 permitiría restaurar la función de las Treg sin comprometer otras defensas inmunitarias. Esta especificidad podría reducir significativamente los efectos secundarios asociados con los tratamientos inmunosupresores convencionales.

Diminazene aceturate demostró eficacia en el modelo murino, aunque su uso prolongado en humanos no es viable por sus efectos secundarios. Sin embargo, el estudio abre la puerta al desarrollo de inhibidores más seguros y específicos contra SSAT1. Esta aproximación metabólica representa un cambio de paradigma, ya que se enfoca en corregir un mecanismo interno que causa la disfunción de células inmunes reguladoras, en lugar de bloquear directamente la inflamación.

Más Allá de la Psoriasis: Potencial para Otras Enfermedades Inflamatorias

Los investigadores también analizaron muestras de pacientes con dermatitis atópica, una enfermedad típicamente vinculada a mecanismos alérgicos. Sorprendentemente, también hallaron signos de disfunción mediada por SSAT1 en las Treg de estos pacientes. Esto sugiere que el mecanismo descubierto podría extenderse a otras enfermedades inflamatorias crónicas, incluso fuera del contexto cutáneo.

Se han propuesto vínculos potenciales con condiciones como la colitis ulcerosa, artritis reumatoide e inflamación relacionada con el envejecimiento. A medida que envejecemos, se incrementa la inflamación de bajo grado en los tejidos, un fenómeno conocido como inflammaging. Esta inflamación persistente podría estar asociada a una pérdida progresiva de la función reguladora de las Treg influenciada por vías similares a las que activa SSAT1.

Limitaciones y Pasos Futuros

El estudio reconoció algunas limitaciones, como el tamaño reducido de las muestras humanas y el hecho de que los experimentos en ratones no replican completamente la fisiología humana. Además, el mecanismo intracelular completo por el cual SSAT1 altera la función de las Treg aún no está totalmente esclarecido. También es necesario desarrollar fármacos inhibidores de SSAT1 adecuados para uso humano, ya que el compuesto usado en este estudio se emplea actualmente en medicina veterinaria.

Los autores destacan la urgencia de avanzar en esta dirección para llevar el hallazgo a la práctica clínica. La investigación futura se centrará en dilucidar los mecanismos moleculares precisos por los cuales SSAT1 reprograma el metabolismo de las Treg, identificar nuevos inhibidores de SSAT1 con mejor perfil de seguridad y eficacia, y evaluar el potencial terapéutico de estos inhibidores en modelos animales más complejos y en ensayos clínicos en humanos.

“Este estudio representa un cambio fundamental en nuestra comprensión de la disfunción de las Treg en enfermedades inflamatorias crónicas. Al identificar a SSAT1 como un objetivo terapéutico clave, abrimos la puerta a nuevas estrategias para restaurar la función inmunorreguladora y mejorar la calidad de vida de los pacientes.”

Fuente: https://www.muyinteresante.com/salud/psoriasis-enfermedades-inflamatorias-cronicas-de-la-piel.html